Синдром на Калман

› Въведение

› Какво е синдром на Калман?

› Причини и рискови фактори

› Симптоми

› Усложнения при синдром на Калман

› Диагноза и изследвания

› Лечение

› Прогноза

Въведение

Синдромът на Калман представлява рядко вродено генетично заболяване, характеризиращо се с нарушено полово развитие и липса или намалено обоняние. Причината е дефект в миграцията на невроните, отговорни за секрецията на гонадотропин-освобождаващ хормон, което води до хипогонадотропен хипогонадизъм. Заболяването се проявява още в пубертета, но често остава недиагностицирано дълго време. При навременна диагноза и адекватно лечение рискът от усложнения и дългосрочни последици се редуцира и пациентите могат да водят пълноценен живот и да реализират своя репродуктивен потенциал.

Какво е синдром на Калман?

Синдромът на Калман представлява рядко срещано, вродено генетично заболяване, характеризиращо се с комбинирано нарушение на половото развитие и липса или силно намалено обоняние.

Представлява форма на хипогонадотропен хипогонадизъм, при която има дефицит в секрецията или действието на гонадотропин-освобождаващия хормон от хипоталамуса.

Заболяването може да засегне както мъже, така и жени, но се диагностицира значително по-често при мъжете, най-често в пубертетна възраст, когато липсва или е силно забавено половото съзряване.

Клиничната изява е изключително вариабилна от леки форми с частично запазена гонадотропна функция до тежки случаи с пълна липса на пубертетно развитие.

Синдромът на Калман е генетично хетерогенно заболяване и може да се унаследява по различни механизми, включително Х-свързано, автозомно-доминантно или автозомно-рецесивно, което допълнително обуславя разнообразието в клиничната картина и тежестта на проявите.

Причини и рискови фактори

Синдромът на Калман е резултат от нарушено ембрионално развитие на невроните, отговорни за синтеза и секрецията на гонадотропин-освобождаващия хормон. По време на вътреутробното развитие тези неврони нормално мигрират от обонятелната плака към хипоталамуса. При синдрома на Калман тази миграция е частично или напълно нарушена, което води едновременно до хипогонадотропен хипогонадизъм и нарушения в обонянието.

Заболяването показва генетична хетерогенност и до момента са идентифицирани множество гени, участващи в патогенезата му. Класическият вариант на синдрома, засягащ предимно мъже, е Х-свързано унаследяване, но е възможно и автозомно-доминантно унаследяване, автозомно-рецесивно или комплексно унаследяване.

Синдромът на Калман не се счита за заболяване с придобити рискови фактори в класическия смисъл, но съществуват фактори, които повишават вероятността за проявата му, а именно:

• наследственост: фамилна анамнеза за забавен или липсващ пубертет, инфертилитет или нарушения в обонянието
• мъжки пол: мъжкият пол е изложен на по-висок риск, тъй като Х-свързаните форми се изявяват клинично предимно при мъжете
• други подлежащи аномалии: съпътстващи вродени аномалии, като цепка на устната или небцето, агенезия на бъбрек, слухови нарушения, синкинезии, което насочва към по-широко нарушение в ембрионалното развитие

Важно е да се подчертае, че синдромът не е резултат от външни фактори като начин на живот, хранене или въздействия по време на детството, а е вродено състояние, заложено още по време на ембриогенезата.

Симптоми

Клиничната картина при синдрома на Калман е силно вариабилна и зависи от степента на дефицит на гонадотропин-освобождаващия хормон, пола на пациента и наличието на съпътстващи вродени аномалии. Основните прояви са свързани с хипогонадотропния хипогонадизъм и нарушеното обоняние, но често се наблюдават и екстрагенитални симптоми.

Основните клинични прояви при синдрома на Калман най-често включват комбинация от следните признаци:

• нарушено или липсващо обоняние: аносмията (пълна липса на обоняние) или хипосмията (намалено обоняние) е водещ и характерен белег. Тя се дължи на агенезия или хипоплазия на обонятелните луковици и пътища. В част от случаите пациентите не осъзнават проблема до целенасочено изследване
• забавено или липсващо полово съзряване: това е най-честият повод за диагностициране, особено в пубертетна възраст. При мъже се описва липса на увеличение на тестисите, липса или оскъдно окосмяване по лицето и тялото, висок тембър на гласа, крипторхизъм (особено при вродени форми), еректилна дисфункция и инфертилитет в зряла възраст, а при жени характерни са първична аменорея, липса на развитие на млечните жлези, инфантилен тип телосложение, безплодие поради ановулация
• неврологични прояви: възможни са синкинезии (неволни огледални движения на крайниците) при част от засегнатите
• аномалии на бъбреците: при някои от пациентите се описва едностранна бъбречна агенезия или хипоплазия с характерните клинични прояви
• други прояви: нарушения на слуха, зрителни нарушения, мускулно-скелетни прояви, психосоциални последици и други

Забавеното полово съзряване често води до ниско самочувствие, тревожност, социална изолация и затруднена психосексуална адаптация, особено при млади пациенти, които се сравняват с връстниците си.

Симптомите могат да варират от леки, частично изразени форми до тежки, което често забавя поставянето на диагнозата. При някои пациенти диагнозата се поставя едва в зряла възраст, при търсене на причините за инфертилитет.

Усложнения при синдром на Калман

Усложненията при синдрома на Калман произтичат основно от продължителния нелекуван хипогонадотропен хипогонадизъм, както и от съпътстващите вродени аномалии:

• репродуктивни усложнения: най-същественото и клинично значимо усложнение е инфертилитетът, който при навременно и правилно хормонално лечение в много случаи може да бъде възстановен или значително подобрен
• нарушено костно здраве: продължителният дефицит на полови хормони води до ниска костна минерална плътност, остеопения и остеопороза, повишен риск от патологични фрактури
• метаболитни и сърдечно-съдови последици: състоянието може да допринесе за повишена мастна маса и намалена мускулна маса, инсулинова резистентност, влошаване на липидния профил, повишен сърдечно-съдов риск в дългосрочен план
• психо-емоционални и социални усложнения: особено при юноши и млади възрастни често се наблюдават ниско самочувствие, социална изолация, тревожност и депресивни симптоми, нарушения в изграждането на сексуалната идентичност и партньорските отношения

Ранното разпознаване и потвърждаване на състоянието може значително да допринесе за превенция на много от свързаните с него усложнения и да подобри прогнозата в дългосрочен план.

Диагноза и изследвания

Диагностицирането на синдрома на Калман изисква комплексен подход, тъй като клиничната картина може да бъде вариабилна, а симптомите твърде неспецифични, особено в детска възраст.

Диагнозата се основава на съчетанието от клинични данни, хормонални изследвания, образна диагностика и при възможност генетично потвърждение:

• клинична оценка: подробна анамнеза и физикален преглед, насочени към липса или значително забавяне на пубертета, липса на развитие на вторични полови белези, данни за аносмия или хипосмия (често установявани чрез целенасочен разпит), фамилна анамнеза за късен пубертет, безплодие или подобни оплаквания
• хормонални изследвания: назначават се подробни хормонални изследвания, като обикновено се установяват ниски нива на LH и FSH (хипогонадотропен хипогонадизъм), ниски полови хормони (нисък тестостерон при мъже, нисък естрадиол при жени). Останалите хормони обикновено са в норма
• образни изследвания: ядрено-магнитен резонанс на хипоталамо-хипофизната област е ключов метод, като при съмнение за съпътстващи аномалии могат да се назначат ехография на бъбреците, ехокардиография, образни изследвания при костни или неврологични симптоми
• генетично изследване: генетичното тестване не е задължително за поставяне на диагнозата, но има важно значение за потвърждаване на етиологията, определяне на типа унаследяване, генетично консултиране на пациента и семейството

Диференциалната диагноза налага различаване на синдрома на Калман от конституционално забавен пубертет, функционален хипогонадотропен хипогонадизъм (в резултат от силен стрес, хронични заболявания, анорексия), изолирана хипогонадотропна хипогонадизъм без аносмия, други форми на хипопитуитаризъм.

Лечение

Лечението при синдрома на Калман е насочено към корекция на хормоналния дефицит, постигане на нормално полово развитие, поддържане на костното и метаболитното здраве и възстановяване на фертилитета. Терапевтичният подход е дългосрочен, индивидуализиран и зависи от възрастта на пациента, пола, тежестта на дефицита и репродуктивните цели, като най-често включва:

• хормонозаместителна терапия: основата на лечението е заместителната терапия с полови хормони, която има за цел да индуцира и поддържа вторичните полови белези и нормалните физиологични функции. При мъжете се назначава тестостеронова терапия, а при жените се назначава естрогенна терапия, първоначално в ниски дози, като целта при жените е развитие на вторични полови белези, поддържане на костна плътност и нормализиране на менструалния цикъл
• възстановяване на фертилитета: при мъже се назначава пулсова терапия на GnRH чрез помпа (имитира физиологичната секреция) или комбинирана терапия с гонадотропини. Тази терапия може да доведе до възстановяване на сперматогенезата, но ефектът настъпва бавно, често след 6 до 18 месеца. При жени се назначава пулсова терапия с GnRH или гонадотропна терапия за индукция на овулация
• лечение на съпътстващи състояния: при костни промени се назначават витамин Д, калций, физическа активност, хормонална терапия, при психоемоционални нарушения се назначава подходяща психотерапия, при наличие на вродени аномалии при възможност се предприема хирургично лечение (например при крипторхизъм, цепка на небцето)

Пациентите със синдром на Калман се нуждаят от дългосрочно проследяване, включващо периодичен хормонален контрол, оценка на костната плътност, мониториране на метаболитния профил, адаптиране на терапията според възрастта и репродуктивните цели. При ранна диагноза и правилно проведена терапия пациентите могат да водят пълноценен живот, включително с възможност за възстановяване на фертилитета.

Прогноза

Прогнозата при синдрома на Калман е благоприятна при навременна диагноза и адекватно лечение. Макар състоянието да е хронично и вродено, хормонозаместителната терапия позволява нормално полово развитие, поддържане на костното и метаболитното здраве и добро качество на живот. При целенасочено лечение фертилитетът в много случаи може да бъде възстановен. Ранното разпознаване и дългосрочното проследяване са ключови за предотвратяване на усложненията.

Изображения: freepik.com