Синдром на Вернер (прогерия при възрастни)

› Въведение

› Какво представлява синдромът на Вернер (прогерия при възрастни)?

› Причини и рискови фактори

› Симптоми

› Усложнения

› Диагноза и изследвания

› Лечение

› Прогноза

Въведение

Синдромът на Вернер, известен като прогерия при възрастни, представлява рядко наследствено заболяване, при което признаци и заболявания, свързани със стареенето, се появяват преждевременно. Засегнатите обикновено се развиват нормално през детството, а първите промени настъпват след пубертета или в ранна зряла възраст. Характерни са ниският ръст, ранното побеляване и оредяване на косата, кожните промени и двустранната катаракта. С времето нараства рискът от диабет, остеопороза, атеросклероза и злокачествени заболявания.

Какво представлява синдромът на Вернер (прогерия при възрастни)?

Синдромът на Вернер представлява рядко наследствено заболяване, което причинява преждевременна поява на част от промените и заболяванията, характерни за напредналата възраст. Децата със синдром на Вернер обикновено растат и се развиват нормално до началото на пубертета. Първият признак често е липсата на очаквания пубертетен растежен скок, поради което засегнатите остават с по-нисък ръст.

Характерните промени обикновено стават забележими през второто или третото десетилетие от живота. Те включват ранно побеляване, изтъняване и загуба на косата, висок, дрезгав или слаб глас, изтъняване и втвърдяване на кожата, загуба на подкожна мастна тъкан и мускулна маса, характерни промени във външния вид на лицето, двустранна катаракта, нисък ръст и слаби крайници при относително по-широк торс.

С напредването на заболяването преждевременно се развиват редица свързани с възрастта състояния, сред които захарен диабет тип 2, остеопороза, атеросклероза, хипогонадизъм, нарушения на фертилитета, трудно зарастващи кожни язви и различни злокачествени заболявания.

Заболяването е изключително рядко. В САЩ честотата се оценява на приблизително 1 на 200 000 души, но е по-висока в някои популации, особено в Япония и Сардиния.

Причини и рискови фактори

Синдромът на Вернер е генетично заболяване, причинено най-често от патогенни варианти или мутации в гена WRN. Генът се намира върху хромозома 8 и съдържа инструкции за образуването на белтъка WRN.

Нормалният WRN белтък има ензимна активност на хеликаза и екзонуклеаза и участва в редица основни клетъчни процеси, включително копиране на ДНК преди клетъчното делене, разпознаване и възстановяване на уврежданията в ДНК, поддържане на стабилността на хромозомите, рекомбинация и контрол върху клетъчния цикъл и други.

Повечето болестотворни варианти водят до образуването на скъсен и нефункционален WRN белтък. Той не достига правилно до клетъчното ядро или бързо се разгражда. В резултат клетките по-трудно възстановяват увредената ДНК, хромозомите стават нестабилни и се натрупват генетични изменения.

Тези процеси допринасят както за преждевременните промени в тъканите, така и за повишената предразположеност към злокачествени заболявания.

Синдромът на Вернер се унаследява автозомно-рецесивно. За да се развие заболяването, човек трябва да наследи по един болестотворен вариант на гена WRN от всеки родител.

Родителите обикновено са здрави носители и имат една променена и една нормална копия на гена и не проявяват симптоми. Когато и двамата родители са носители, при всяка тяхна бременност вероятностите са 25 процента вероятност детето да наследи двете променени копия и да бъде засегнато, 50 вероятност детето да бъде здрав носител и 25 процента вероятност детето да не е нито засегнато, нито носител.

Тези вероятности са едни и същи при всяка бременност и не зависят от пола на детето.

Основните фактори, свързани с по-висока вероятност за заболяването, са наличие на двама родители, които са носители на патогенен вариант в гена WRN, брат или сестра със синдром на Вернер, родствена връзка между родителите, която увеличава вероятността двамата да носят един и същ рядък генетичен вариант, произход от популация, в която определени варианти на WRN са по-разпространени.

По-висока честота е установена в Япония и Сардиния, но синдромът може да се срещне при хора от всякакъв етнически произход.

Симптоми

Децата със синдром на Вернер обикновено изглеждат здрави и се развиват нормално през първото десетилетие от живота. Проявите започват постепенно около пубертета или в ранна зряла възраст и стават по-изразени през двадесетте и тридесетте години.

Първият признак често е липсата на характерния за пубертета растежен скок. Поради това засегнатите остават с нисък ръст, въпреки че растежът и развитието през детството са били нормални.

Други характерни прояви са:

• промени в косата и гласа: преждевременно побеляване на косата, изтъняване и загуба на косата, намаляване или загуба на веждите и миглите, оредяване на окосмяването по тялото, висок, слаб, писклив или дрезгав глас
• кожни промени: кожата постепенно става тънка, суха, опъната и втвърдена. Промените наподобяват наблюдаваните при склеродермия и са особено изразени по лицето, ръцете, стъпалата и долната част на краката. Възможни са намалена еластичност на кожата, загуба на подкожна мастна тъкан, участъци с повишена или намалена пигментация, лъскава и опъната кожа, атрофия на кожата и подкожните тъкани, мазоли и болезнени уплътнения, трудно зарастващи рани и язви, особено около глезените, петите и пръстите на краката
• характерен външен вид: с напредването на заболяването лицето придобива характерен вид, свързан със загубата на подкожна тъкан и кожните изменения. Възможни са тънък или заострен нос, изпъкнали очи, хлътнали бузи, малка или отдръпната брадичка, стегната и опъната кожа, тесен лицев контур
• очни прояви: двустранната катаракта е една от най-характерните прояви на синдрома, като обикновено се развива в млада или средна зряла възраст и може да причини постепенно замъгляване на зрението, повишена чувствителност към светлина, отблясъци и ореоли около светлинни източници, затруднено виждане през нощта, намалена зрителна острота
• мускулно-скелетни прояви: характерни са загубата на мускулна маса и преждевременното намаляване на костната плътност. Възможни са слаби и тънки крайници, намалена мускулна сила, лесна уморяемост, остеопения и остеопороза, болки и скованост в ставите, ограничена подвижност, деформации на стъпалата
• метаболитни и ендокринни прояви: при голяма част от засегнатите се развиват метаболитни нарушения, сред които инсулинова резистентност, захарен диабет тип 2, повишен холестерол и триглицериди, промени в разпределението на телесните мазнини, нарушения във функцията на щитовидната жлеза
• нарушения на половото развитие и фертилитета: възможно е недостатъчно функциониране на половите жлези и хипогонадизъм. Проявите могат да включват оскъдно окосмяване, намалено сексуално желание, нарушения на менструалния цикъл, ранно прекратяване на менструацията, атрофия на тестисите, намалено образуване на сперматозоиди, понижена фертилност или безплодие
• сърдечносъдови прояви: ускореното развитие на атеросклероза може дълго да остане безсимптомно. В по-напреднал стадий са възможни гръдна болка при физическо усилие, задух, лесна уморяемост, студенина, изтръпване или болка в крайниците, болка в краката при ходене, която отшумява в покой

Интелектът обикновено е нормален. Синдромът на Вернер не е типично свързан с ранна деменция или с характерното за нормалното стареене невродегенеративно увреждане. Емоционални затруднения обаче могат да възникнат вследствие на хроничното заболяване, променения външен вид и ограниченията в ежедневието.

Усложнения

Синдромът на Вернер засяга множество органи и е свързан с преждевременно развитие на заболявания, които обичайно се срещат в по-напреднала възраст. Сред най-сериозните усложнения са сърдечносъдовите заболявания и злокачествените тумори:

• атеросклероза и сърдечносъдови заболявания: ускорената атеросклероза може да засегне коронарните, мозъчните и периферните артерии. Възможните последици включват исхемична болест на сърцето, стенокардия, инфаркт на миокарда, мозъчен инсулт, периферна артериална болест, трудно зарастващи язви вследствие на недостатъчно кръвоснабдяване, гангрена и необходимост от ампутация
• злокачествени заболявания: геномната нестабилност при синдрома на Вернер значително увеличава риска от рак. Туморите често се развиват в по-млада възраст, а при един човек могат да възникнат няколко различни първични новообразувания. Наблюдава се повишена честота както на епителни, така и на неепителни тумори, включително карцином на щитовидната жлеза, меланом, саркоми на меките тъкани, остеосарком и други костни тумори, менингиом, левкемии и други хематологични злокачествени заболявания, различни карциноми на вътрешните органи
• усложнения на захарния диабет: недобре контролираният диабет може да доведе до увреждане на бъбреците, ретинопатия и влошаване на зрението, периферна невропатия, ускоряване на атеросклерозата, по-висок риск от инфекции, допълнително забавяне на зарастването на раните
• остеопороза и мускулно-скелетни усложнения: намалената костна плътност и мускулна маса повишават риска от счупвания при леки травми, хронична болка, деформации на костите и ставите, нарушена походка, загуба на самостоятелност, обездвижване
• увреждане на зрението: нелекуваната двустранна катаракта води до прогресивно намаляване на зрението и може съществено да ограничи ежедневните дейности. Очната операция при синдрома на Вернер изисква внимателно планиране поради повишения риск от нарушения в зарастването и други следоперативни проблеми
• репродуктивни усложнения: хипогонадизмът може да доведе до намалена фертилност или безплодие. Бременност е възможна, но се среща рядко и може да бъде свързана с повишен риск поради диабета, сърдечносъдовите заболявания и останалите системни прояви

Промяната във външния вид, хроничната болка, ограничената подвижност и многобройните заболявания могат да причинят тревожност и депресивни симптоми, понижено самочувствие, социална изолация, затруднения в професионалния и личния живот, зависимост от чужда помощ.

Диагноза и изследвания

Диагнозата при синдрома на Вернер се основава на съчетанието от характерни клинични прояви и се потвърждава чрез молекулярно-генетично изследване. Тъй като симптомите се появяват постепенно и наподобяват отделни често срещани заболявания, диагнозата нерядко се поставя едва през тридесетте или четиридесетте години.

Синдромът трябва да се подозира при млад човек с преждевременно побеляване и оредяване на косата, нисък ръст, склеродермоподобни кожни промени и двустранна катаракта, особено когато са налице диабет, остеопороза, кожни язви или ранна атеросклероза.

Четирите основни, или кардинални, диагностични критерия са двустранна катаракта, преждевременно побеляване и/или изтъняване на косата, характерни кожни изменения, нисък ръст.

Допълнителните характерни прояви включват тънки крайници, характерни заострени черти на лицето, висок или дрезгав глас, остеопороза, калцификати в меките тъкани, хипогонадизъм, захарен диабет тип 2, трудно зарастващи язви по долните крайници, преждевременна атеросклероза, едно или повече злокачествени заболявания.

Според използваните клинични критерии диагнозата се приема за сигурна при наличие на четирите кардинални признака и поне две допълнителни прояви. За вероятна може да се приеме при първите три кардинални признака и поне две допълнителни характеристики.

Молекулярната диагноза се поставя при откриване на два патогенни или вероятно патогенни варианта в гена WRN, по един в двете копия на гена.

След потвърждаване на заболяването се извършва цялостна оценка за вече настъпили усложнения.

Провежда се пълно офталмологично изследване, включително оценка на зрителната острота, биомикроскопия с процепна лампа за катаракта, изследване на очното дъно, оценка за диабетна ретинопатия при наличие на диабет.

Могат да бъдат назначени кръвна глюкоза на гладно, гликиран хемоглобин, орален глюкозотолерантен тест при необходимост, липиден профил, чернодробни и бъбречни показатели, пълна кръвна картина, изследване на урината и албуминурия при диабет, хормонални изследвания при съмнение за хипогонадизъм или нарушения на щитовидната жлеза.

Необходимо е изследване на сърдечносъдовия риск, включващо измерване на артериалното налягане, липиден профил, електрокардиография, оценка за симптоми на коронарна и периферна артериална болест, доплерова ехография, ехокардиография, натоварващ тест или други изследвания при показания.

Извършват се внимателен преглед на кожата, палпация и ехография на щитовидната жлеза при показания и оценка на необичайни образувания или симптоми. Особено внимание се отделя на стъпалата и носната лигавица поради повишения риск от акрален лентигинозен меланом.

При главоболие, гърчове, двойно виждане, слабост или други новопоявили се неврологични симптоми може да се назначи магнитнорезонансна томография на мозъка за изключване на менингиом или друго структурно заболяване.

Синдромът на Вернер трябва да бъде разграничен от някои други редки заболявания с идентични клинични прояви, синдром на Блум, фамилна парциална липодистрофия, преждевременно развитие на диабет и тежки съдови усложнения, други наследствени синдроми с ранна катаракта или повишен риск от рак.

Лечение

Понастоящем не съществува лечение, което да коригира генетичния дефект или да спре процеса на преждевременно стареене. Терапията е насочена към предотвратяване, ранно откриване и контролиране на отделните прояви и усложнения:

• лечение на катарактата: катарактата се лекува оперативно чрез отстраняване на помътнената леща и поставяне на изкуствена вътреочна леща. Операцията може значително да подобри зрението, но изисква внимателно планиране
• лечение на захарния диабет: диабетът се лекува според общите терапевтични принципи, като изборът се съобразява с телесния състав, сърдечносъдовия риск, бъбречната функция и придружаващите заболявания. Може да се приложат подходящ хранителен режим, редовна физическа активност според възможностите, метформин и други глюкозопонижаващи лекарства, инсулин при необходимост, контрол на артериалното налягане и липидите, профилактика и лечение на диабетните усложнения
• редукция на сърдечносъдовия риск: мерките включват отказ от тютюнопушене, контрол на диабета и дислипидемията, поддържане на подходящо тегло, редовно движение без прекомерно натоварване на увредените крайници, статин или друго липидопонижаващо лечение при показания, антихипертензивна и антитромботична терапия, когато е клинично обоснована, стандартно лечение на коронарната и периферната артериална болест
• грижи за кожата и лечение на язвите: профилактиката на язвите е особено важна и включва ежедневен оглед на стъпалата и глезените, удобни обувки и меки подложки, избягване на натиск, триене и травми, редовно овлажняване на сухата кожа, своевременно обработване на малките наранявания, контрол на диабета и съдовите рискови фактори
• мерки при остеопороза и мускулно-скелетни нарушения: мерките може да включват достатъчен прием на калций и витамин D, упражнения с натоварване според физическите възможности, бисфосфонати или други лекарства за остеопороза при показания, физиотерапия и рехабилитация, ортопедични средства или операция при тежки деформации, обезболяване
• лечение на злокачествените заболявания: установените тумори обикновено се лекуват чрез стандартните методи, включително операция, лъчетерапия, химиотерапия, таргетна или имунотерапия според вида и стадия на заболяването

Препоръчват се периодични офталмологични прегледи, изследвания на глюкозата и гликирания хемоглобин, измерване на кръвното налягане и липиден профил, оценка на костната плътност, преглед на кожата и стъпалата, преглед за признаци на злокачествено заболяване, оценка на психичното здраве и социалните потребности.

Препоръчва се избягване на тютюнопушенето, прекомерната употреба на алкохол, обездвижването, травмите на крайниците и прекомерното излагане на слънце.

Прогноза

Синдромът на Вернер е прогресиращо заболяване, но неговото протичане и тежест варират. Продължителността на живота е намалена, като средната възраст при смърт е около 54 години, макар някои пациенти да живеят значително по-дълго. Основните причини за преждевременна смърт са инфарктът на миокарда и злокачествените заболявания. Ранното диагностициране, контролът на диабета и сърдечносъдовите рискови фактори, лечението на кожните язви и онкологичното наблюдение могат да подобрят качеството и продължителността на живота.

Изображения: freepik.com