Синдром на Брук

› Какво представлява

› Епидемиология

› Генетика

› Етиология

› Симптоми

› Лечение

Какво представлява?

Синдромът на Брук е автозомно-рецесивно заболяване, характеризиращо се с повишена чупливост на костите и вродени ставни контрактури. Характеризира се с комбинация от вродена множествена артрогрипоза (arthrogryposis multiplex congenita) и остеогенезис имперфекта (osteogenesis imperfecta). И двете заболявания са нечести, но съчетанието им е изключително рядко, което прави синдрома на Bruck много труден за изследване.

Епидемиология

Честотата не е известна, но досега в литературата са докладвани по-малко от 40 случая. Първият случай е през 1897 г. на мъж, който е описан от Брук, като имал чупливост на костите и костни контрактури. На Bruck се приписва първото описание и епонимът на болестта.

Заболяването може да се прояви в неонаталния период, ранна детска възраст или детството.

Смята се, че синдромът на Bruck е атипичен вариант на остеогенезис имперфекта, който най-много наподобява тип III. Множество генни мутации, свързани с остеогенезис имперфекта, не се наблюдават при синдрома на Bruck. Много засегнати индивиди са в рамките на едно и също семейство и данните от родословието сочат, че болестта се унаследява по автозомно-рецесивен път.

Генетика

Генетиката на синдрома на Брук се различава от остеогенезис имперфекта. Osteogenesis imperfecta включва автозомно-доминантни мутации на Col 1A2 или Col 1A2, които кодират проколаген тип 1. Синдромът на Брук е свързан с мутации в два гена и затова се разделя на два вида. Тип 1 се причинява от хомозиготна мутация в гена FKBP10, а тип 2 - от хомозиготна мутация в гена PLOD2.

Етиология

Според генотипа синдромът на Брук е класифициран в типове 1 и 2. Не е открита значителна разлика в клиничния фенотип между двата вида. Патогенният ген на тип I е FKBP10, докато този на тип II е PLOD2.

Заболяването е причинено от дефект на кръстосано свързване на колаген тип I. Колаген тип I е основният протеин на човешката кост, дентин и кожа и представлява приблизително 95% от съдържанието на костен колаген. В костната тъкан синтезът и разграждането на костния колаген са тясно свързани с еластичността и здравината на костта. Анормалният метаболизъм може да доведе до намаляване на здравината на костите и увеличаване на риска от фрактури.

Вариантът PLOD2 има значителен ефект върху здравината на костите, като причинява необичайно кръстосано свързване на костен колаген, което води до тип 2 синдром на Брук. В сравнение с тип 1, причинен от вариант FKBP10, тип 2, причинен от вариант PLOD2, е по-рядък. Освен това, тъй като няма очевидна фенотипна разлика между двата типа, генетичните данни се използват основно за класификация.

Тип 1 кодира FKBP65. Остеобластите с дефицит на FKBP65 имат натрупване на проколагенови агрегати в ендоплазмения ретикулум, което намалява способността им да образуват кост. Освен това пациентите със синдром на Bruck тип 1 имат недостатъчно хидроксилирани лизинови остатъци в колагеновия телопептид и в резултат на това показват намалени хидроксилизилпиридинолинови кръстосани връзки.

Тип 2 кодира ензима лизил хидроксилаза 2, който катализира хидроксилирането на лизиновите остатъци в кръстосаните връзки на колагена. PLOD2 е най-експресиран в активните остеобласти. Мутацията в PLOD2 променя структурата на телопептидната лизил хидроксилаза и предотвратява образуването на фибрили от колаген тип 1. Костният анализ показва, че лизиновите остатъци на телопептидите в колаген тип 1 са недостатъчно хидроксилирани.

Симптоми на синдром на Брук

Симптомите и признаците на синдрома на Брук могат да включват:

• вродена множествена артрогрипоза - множество вродени контрактури в различни области на тялото
• скованост на ставите
• остеопороза
• рецидивиращи / повтарящи се фрактури
• нисък ръст
• сутурални кости (наличие на допълнителни кости в черепния шев, които се появяват в допълнение към обичайните центрове на осификация на черепа)
• кифоза
• сколиоза
• птеригиум („подобни на крило“ триъгълни мембрани, които се появяват на шията, очите, коленете, лактите, глезените или пръстите)
• дихателна недостатъчност
• конско-варусно (криво) стъпало (talipes equinovarus)
• лице с триъгълна форма
• изкривяване на дългите кости
• платиспондилия (сплескана форма на тялото на прешлените)

Синдромът на Bruck има характеристики на вродени контрактури, чупливост на костите, повтарящи се фрактури на костите, деформации на флексионните стави и крайниците, птеригиум, нисък ръст и прогресираща кифосколиоза. Индивидите имат ограничена подвижност и белодробна функция. Намаляване на съдържанието на костни минерали и по-големи хидроксиапатитни кристали също могат да бъдат открити.

Контрактурите на ставите са предимно двустранни и симетрични и най-често засягат глезените. Пациентите със синдром на Брук е възможно да имат деформирани стъпала и вродени ограничения на движението на ставите, както и да развият тежка сколиоза.

Синдромът на Брук няма ефект върху интелигентността, зрението или слуха.

Лечение

Основните цели на лечението са намаляването на честотата на фрактурите, предотвратяването на тежки костни деформации, насърчаването на растежа и подобряването на качеството на живот. Поради рядкостта на заболяването в момента няма очевиден пробив в лечението му и основната терапия е приблизително същата като тази при остеогенезис имперфекта.

Докато не бъдат извършени повече молекулярни и клинични изследвания, няма да има начин да се предотврати заболяването. Лечението е насочено към облекчаване на симптомите. За да се лекува заболяването, е изключително важно да се диагностицира правилно. Терапия, насочена към опорно-двигателния апарат, и лечение на фрактури са необходими за намаляване на тежестта на симптомите.

Бифосфонатните лекарства са ефективно лечение. Те намаляват костната резорбция чрез инхибиране на активността на остеокластите и индуциране на апоптоза. Доказано е, че оралният или интравенозен бифосфат ефективно намалява риска от фрактури, подобрява минералната плътност на костите и облекчава болката до известна степен.

Други нехирургични лечения включват прием на витамин D за поддържане на адекватни нива на калций, прилагане на растежен хормон за насърчаване на растежа, ПТХ за насърчаване на костния синтез и инхибиране на рецепторния активатор на лиганда на ядрен фактор капа-В за инхибиране на костната резорбция и увеличаване на костната минерална плътност.

Въпреки това, по-горе упоменатите лечения не могат да намалят тежестта на синдрома на Брук и прогресията на сколиозата и лечебният ефект на тези лечения при някои пациенти е слаб.

При пациенти с тежки костно-структурни промени могат да се използват съответните хирургични методи за коригиране на деформацията.

Планът за лечение, базиран на резултатите от генната диагностика на пациента, може да бъде по-благоприятен за диагнозата, лечението и оценката на прогнозата на заболяването, което може да бъде фокусът на бъдещите изследвания.

Изображения: freepik.com