Мозъчен оток при диабетна кетоацидоза в детска възраст

Преди епохалното приложение на инсулина от Banting и Best през 1921 г., захарният диабет при децата неизменно е водел до диабетна кома и смърт в рамките на две години от диагностицирането. Въпреки постигнатото през последните десетилетия значително подобрение в качеството и  продължителността на живот на болните с тип 1 захарен диабет, детската смъртност при тях остава по-висока от общата, в резултат на острите усложнения на диабета и най-вече на диабетната кетоацидоза (1,2).

Диабетната кетоацидоза (ДКА) е животозастрашаващо метаболитно нарушение, което се развива в резултат на абсолютен или относителен дефицит на циркулиращия инсулин и съчетаните ефекти на повишените нива на контра-регулаторните хормони (3,4). Биохимичните критерии за диагнозата са: хипергликемия над 11mmol/L, венозно рН под 7.3 или бикарбонати под 15 mmol/L, и наличието на кетонемия и кетонурия (5).

Съществува широка географска вариация в честотата на ДКА при диагностициране на диабета - от 15% до 70% в Европа и Северна Америка, като процентите са в обратна корелация с регионалното разпространение на заболяването (6, 7, 8, 9, 25).

Като дебют на диабета ДКА се среща по-често при деца под двегодишна възраст и при забавена диагноза (10,11), както и при затруднен достъп до медицинска помощ (6, 8, 12). При установен диабет рискът от ДКА е 1 до 10% за пациент на година (13,14,15,16,17).

По данни на популационни проучвания, 0.15% до 0.31% от децата с ДКА екзитират (18,19,20), а тези от оцелелите, които по време на лечението не са изявили неврологични симптоми, след възстановяването си, често проявяват дефицит на паметта – индиректен показател за преживяно мозъчно увреждане (21).

Мозъчният оток отговаря за 60-90% от всички случаи на смърт при ДКА (22, 23).

Честотата на клинично изявения мозъчен оток в редица национални проучвания на САЩ, Великобритания, Канада и Швеция, варира между 0.5% и 0.9% (22, 23, 24, 25). Според други изследвания честотата на субклиничния мозъчен оток е много по-висока (26, 27, 28, 29). Съществуват съмнения, че клинично изявеният мозъчен оток всъщност представлява най-тежката изява на един всеобщ патофизиологичен феномен (5,52). Мозъчният оток при ДКА може да бъде фатален, с висока смъртност – 21-24% и дългосрочна болестност - от 10% до 25% от оцелелите имат трайни неврологични увреждания (22,23).

ДКА-свързаният мозъчен оток възниква рядко при пациенти над 20-годишна възраст (44, 33). Според някои изследователи (33), тази възрастова зависимост вероятно сочи особеностите на детския мозъчен метаболизъм като критични моменти в патогенезата на МО. Отдавна още е установено, че детският мозък има по-високи енергийни и кислородни изисквания от този на възрастните (30).

Мозъчният оток обикновено се изявява клинично през първите 24 часа след започване на лечението на ДКА, с пик между 4-тия и 12-тия час (31), въпреки че 5-19% от пациентите са с изявен мозъчен оток още при хоспитализацията. Макар и рядко, мозъчният оток може да се изяви и късно - 24 до 48 часа след старта на терапията (22, 32). Въпреки че не е необичайно лекото до умерено главоболие при хоспитализацията, то развитието на тежко главоболие след лечението винаги говори за мозъчен оток (5).

Клиничната картина на мозъчния оток при ДКА се характеризира с внезапно влошаване на неврологичния статус до кома, дилатация с мудна реакция на зениците и папиледем (59).

През 2004 г. Muir (33) и сътрудници проучват 26 епизода на ДКА, усложнени с тежък мозъчен оток, и 69 епизода на неусложнена ДКА. Те включват наблюдаваните симптоми на МО в оценъчен протокол, който съпоставят с документирани по-рано клинични данни от 17 пациенти, развили симптоматичен MO по време на терапията за ДКА. При това съпоставяне протоколът показва висока чувствителност и специфичност за своевременно разпознаване на MO и към момента се препоръчва от ISPAD (32) като метод за диагностициране на МОDКА. Диагностичният алгоритъм се базира на клиничния и неврологичния статус на болния и включва следните критерии:

Мозъчният оток при ДКА може да се изяви и само с респираторен арест и фиксирано-дилатирани зеници (34). Децата под 2-годишна възраст имат по-висок риск от такава изява и изходът при тях е изключително неблагоприятен - всяко дете, при което се наблюдава спиране на дишането или екзитира, или оцелява с траен неврологичен дефицит (59).

На фона на напредъка в ранната диагностика и лечение на ДКА, смъртността от мозъчен оток остава относително постоянна за последните шест десетилетия (20). В основата на този факт стои нерешеният проблем за патогенезата на ДКА-асоциирания церебрален едем. Ето защо работата върху диабетната кетоацидоза е от изключително значение, за да не се допусне мозъчен оток и увреда, като енергично и правилно се  лекува състоянието още в най-ранен стадий. Веднъж настъпил отокът, възможностите намаляват.

Темата за мозъчния оток при диабетна кетоацидоза вълнува научните среди от 1936 г., когато за първи път е описана фатална ДКА при възрастни, свързана с церебрална увреда. Мозъчната патоморфология разкрива макро- и микроскопски промени, наподобяващи тези при мозъчна хипоксия, включително дилатация на капилярните ложета и мозъчен оток (35).

През 1985 г. Krane и сътрудници докладват за мозъчен едем при голяма част от децата с ДКА, като го обективизират с КАТ и ЯМР (27). От тогава до сега ДКА-свързаната кома продължава да бъде обект на много проучвания и дебати. В тях се обсъждат начините за превенция на ДКА, оценяват се известните рискови фактори за мозъчна увреда, дискутират се протоколите за лечение на ДКА с оглед по-голяма безопасност, подчертава се значението на бързото разпознаване и действие при най-ранни симптоми на церебрално засягане.

Редица ретро- и проспективни проучвания оценяват възможните причини за поява на ДКА-свързания мозъчен оток. Като потенциални рискови фактори се отчитат (12, 20, 22, 24, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44):

• продължителността и тежестта на диабетната кетоацидоза, преди започване на лечението;
• по-малката възраст на пациентите;
• новооткритият диабет;
• високостепенната изходна хипергликемия;
• рязкото понижаване на плазмения осмоларитет по време на терапията;
• агресивната рехидратация с инфузия на голям обем течности през първите 4 часа;
• приложението на  инсулин през първия час от започване на венозната рехидратация;
• по-високата доза инсулин през първите 2 часа от започване на флуидотерапията;
• бързото понижаване  на нивата на кръвната захар след започване на инсулинолечението;
• използването на натриев бикарбонат за корекция на ацидозата;
• липсата на покачване на плазмената натриева концентрация по време на лечението на ДКА;
• бързата корекция на плазменото рН;
• интубацията с хипервентилация при рСО2 под 22 mmHg и др.

Съществуват противоречиви теории за патогенезата на ДКА - свързания мозъчен оток.

Предвид това, че серумният осмоларитет = 2[Na+]+ [K+]+ кръвна захар + урея (mmol/L), някои изследователи разглеждат церебралния едем като резултат от рязката промяна в серумния осмоларитет при бърза венозна рехидратация (45, 46, 47, 48).

По-скорошни проучвания предполагат, че изходните дехидратация и церебрална хипоперфузия са свързани с мозъчната увреда при ДКА (22, 29, 33, 49, 50). Така се стига до  алтернативна хипотеза, че фактори, съществени за развитието на самата ДКА, са причина и за мозъчния оток, а той вероятно се задълбочава по време на лечението (51,52).

Принципно, мозъчният оток се класифицира на вазогенен и цитотоксичен. Вазогенният оток се дефинира като течност, произхождаща от кръвоносните съдове и натрупана в извънклетъчното пространство около клетките, докато цитотоксичният оток се определя като течност, акумулирана  интрацелуларно.

Към момента най-дебатиран е въпросът дали мозъчният оток при ДКА е цитотоксичен или вазогенен по произход (53) и доколко появата му е свързана с терапията (54).

Напоследък исторически утвърдените теории, които разделят патогенезата на мозъчния оток на „цитогенна” и „вазогенна”, търпят преосмисляне. Изгражда се по-ново разбиране за патофизиологичните процеси, стоящи в основата на формирането на оток при състояния на мозъчна увреда (55). След мозъчна увреда  промените в йонните градиенти с времето поетапно водят до прогресия на т.н. цитотоксичен оток до йонен и накрая - до вазогенен (56). В подкрепа на това е и установената дезинтеграция на кръвно-мозъчната бариера, в случаи на фатална ДКА- кома (57,58).

В заключение, патогенезата на мозъчния оток при ДКА, може би, е комплексна и многофакторна и вероятно се развива на етапи, което я прави трудна за разбиране, чрез еднофокусен  анализ (59).

Необходимо е непрекъснато проследяване на научните разработки по темата и осъвременяване на протоколите за лечение на ДКА, за да познаваме по-цялостно проблема и да лекуваме нашите пациенти със самочувствието, че те получават най-доброто за момента от нас. Неприемливо високата смъртност и морбидност на този етап, са временно състояние на познанието и максимален стимул за нас да работим.

Диагностични критерии:

• абнормен двигателен или вербален отговор на болка;
• поза на декортикация или децеребрация;
• парализа на чeрепно-мозъчни нерви (особено II, IV и VI);
• абнормно дишане (сумтене, тахипнея, дишане тип Cheyne-Stokes, апнеи).

Големи критерии:

• нарушена мисловна дейност или флуктуация в нивото на съзнание;
• продължителна сърдечна децелерация (с над 20 удара в минута);
• вторична инконтиненция.

Малки критерии:

• повръщане;
• главоболие;
• летаргия или трудно събуждане;
• диастолно кръвно налягане над 90 mmHg;
• възраст под 5 години.

Само един диагностичен или два големи критерия, или комбинацията от един голям и два малки критерия, имат чувствителност 92% и специфичност - 96%.

Статията е публикувана в списание MedPost, бр. 3, 2015 г.

Автор:
Д-р Нaташа Янева
Клиника по Пулмология с отделение за интензивно лечение, Специализирана болница за активно лечение по детски болести, гр. София.

Литература:
1. Patterson CC, Dahlquist GG, Gyürüs  E, et al; EURODIAB Study Group: Incidence trends  for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989-2003 and predicted new cases 2005-20: a multicentre prospective registration study. Lancet 2009; 373: р.2027-2033.  
 2.Writing  group for the SEARCH for Diabetes in Youth Study Group, Dabelea D, Bell RA, et al: Incidence of diabetes in youth in the United States. JAMA 2007; 297:р.2716-2724
 3. Foster DW, Mc Garry JD. The metabolic derangements and treatment of diabetic ketoacidosis. N Engl J Med 1983: 309(3):р.159-169.
 4. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Murphy  MB, Kriesberg  RA. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes: a consensus  statement  from the American Diabetes Association. Diabetes Care 2006 Dec: 29(12): р.2739-2748.
 5. Wolfsdorf JI, Allgrove J, Craig ME, Edge J et al. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state. Pediatr Diabetes 2014: 15 (Suppl.20): р.154-179.”ИСПАД 2014”
 6. Rewers A, Klingensmith G, Davis C et al. Presence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of diabetes mellitus in youth: the Search for Diabetes in Youth Study. Pediatrics 2008: 121: р.1258–e1266.
 7. Levy-Marchal C, Patterson CC, Green A. Geographical variation of presentation at diagnosis of type I diabetes in children: the EURODIAB study. European and Dibetes. Diabetologia 2001: 44 (Suppl 3): B75–B80
 8. Rodacki M, Pereira JR, Nabuco de Oliveira AM et al. Ethnicity and young age influence the frequency of diabetic ketoacidosis at the onset of type 1 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2007: 78: р.259–262.
 9. Usher-Smith JA, Thompson M, Ercole A, Walter FM. Variation between countries in the frequency of diabetic ketoacidosis at first presentation of type 1 diabetes in children: a systematic review. Diabetologia 2012: 55: р.2878–2894.
 10. Bui H, To T, Stein R, Fung K, Daneman D. Is diabetic ketoacidosis at disease onset a result of missed diagnosis? J Pediatr 2010: 156: р.472–477
11. Szypowska A, Skorka A. The risk factors of ketoacidosis in children with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabetes 2011: 12 (4 Pt 1): р.302–306
12. Usher-Smith JA, Thompson MJ, Sharp SJ, Walter FM. Factors associated with the presence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of diabetes in children and young adults: a systematic review. BMJ 2011: 343: d4092.
13. Hanas, R., Lindgren F., Lindblad  B.  A 2-year national population study of pediatric ketoacidosis in Sweden: predisposing conditions and insulin pump use. Pediatr Diabetes 2009: 10: р.33–37
 14. Smith CP, Firth D, Bennett S, Howard C, Chisholm P. Ketoacidosis occurring in newly diagnosed and established diabetic children. Acta Paediatr 1998: 87:р.537–541.
 15. Cengiz E, Xing D, Wong JC et al. Severe hypoglycemia and diabetic ketoacidosis among youth with type 1 diabetes in the T1D Exchange clinic registry. Pediatr Diabetes 2013: 14: р.447–454
16. Rewers A, Chase HP, Mackenzie T et al. Predictors of acute complications in children with type 1 diabetes. JAMA 2002: 287:р.2511–2518.
17. Morris AD, Boyle DI, McMahon AD, Greene SA, MacDonald TM, Newton RW. Adherence to insulin treatment, glycaemic control, and ketoacidosis in insulin-dependent diabetes mellitus. The DARTS/MEMO Collaboration. Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland. Medicines Monitoring Unit. Lancet 1997: 350: р.1505–1510